Долгое время некроз клеток считался пассивной «несчастностью», вызванной истощением энергии. Однако недавние исследования показали, что некоторые формы некроза, такие как некроптоз, регулируются точными сигнальными путями — своего рода «запрограммированный взрыв».
Классический путь программируемого некроза (левая часть примечаний):
Когда сигнал смертиФНО-связывается со своим рецепторомТНФР, он рекрутирует и активируетРИПК1иРИПК3, образуя «некросому». ВпоследствииМЛКЛфосфорилируется (P-MLKL) и перемещается в клеточную мембрану, образуя поры, подобные «дыроколу». Это вызывает массивный приток кальция (Ca²⁺), натрия (Na⁺) и воды, что приводит к осмотическому дисбалансу, отеку и возможному разрыву клетки.
Перекрестные помехи с воспалительной бурей (правая сторона примечаний):
Перед разрывом клетки сигналы опасности, такие какHMGB1, K⁺ и H₂O₂активироватьИнфламмасома NLRP3, который рекрутирует и активируетКаспаза-1. Каспаза-1, с одной стороны, расщепляет неактивныеПро-IL-1иПро-IL-18в зрелые провоспалительные факторы; с другой стороны, он раскалываетГСДМДбелок. N-концевой фрагмент GSDMD встраивается в клеточную мембрану, образуя поры, высвобождая IL-1 и IL-18 и запуская каскадно-усиленную воспалительную реакцию (пироптоз).
Патологическое значение и клинические последствия:
Эта насильственная форма смерти приводит к высвобождению DAMP (молекулярных структур, связанных с повреждением). Хотя он помогает избавиться от патогенов, он часто становится соучастником таких заболеваний, как ишемически-реперфузионное повреждение, нейродегенеративные заболевания и воспалительные заболевания, такие как подагра.
В настоящее время разрабатываются специфические ингибиторы, нацеленные на RIPK1, MLKL, GSDMD и NLRP3. В будущем точная блокировка этих «взрывных переключателей» может предоставить новые цели для лечения заболеваний, связанных с воспалением и некрозом.