Аутофагию обычно описывают как систему переработки: клетки удаляют поврежденные белки и органеллы, расщепляют их и повторно используют некоторые компоненты. Это описание в целом верно, но оно упускает важный момент. Аутофагия не всегда носит неизбирательный характер. В некоторых случаях клетки используют адаптерные белки для распознавания определенных мишеней и доставки их для деградации.
GATA4 — одна из таких целей.
Эта связь стала особенно интересной после того, как в 2015 году журнал *Science* провел исследование, посвященное тому, как повреждение ДНК способствует клеточному старению. Исследователи обнаружили, что GATA4, фактор транскрипции, более известный своей ролью в развитии и биологии тканей, ведет себя по-разному в пролиферирующих и стареющих клетках.
В нормальных условиях GATA4 может связываться с адаптером аутофагии SQSTM1/p62 и подвергаться избирательной аутофагической деградации.Однако после стойкой реакции на повреждение ДНК эта деградация стала менее эффективной. GATA4 накопился.
То, что произошло дальше, было важнее самого накопления.
Более высокая активность GATA4 способствовала передаче сигналов NF-κB и способствовала ассоциированному со старением секреторному фенотипу или SASP. Стареющие клетки метаболически активны, даже если они прекратили делиться, и многие из них выделяют воспалительные цитокины, хемокины и другие внеклеточные сигналы. Со временем эта секреторная среда может повлиять на соседние клетки и функцию тканей.
Это делает взаимосвязь p62-GATA4 интересной для исследований старения, но ее легко переинтерпретировать.
Например, простое увеличение уровня p62 не должно автоматически приравниваться к усилению аутофагии. P62 является одновременно рецептором аутофагии и субстратом аутофагии. В зависимости от условий эксперимента увеличение клеточного р62 может фактически происходить при нарушении аутофагической деградации.Поэтому исследователи обычно смотрят на поток аутофагии и дополнительные маркеры, а не используют только содержание p62 в качестве доказательства того, что аутофагия стала более активной.
GATA4 также не является универсальным контроллером клеточного старения.
В оригинальной работе его главным образом связывали с путем, связывающим реакцию на повреждение ДНК с NF-κB и SASP. Наряду с этим путем действуют классические механизмы ареста клеточного цикла, включающие p53–p21 и p16–RB. Таким образом, снижение воспалительной передачи сигналов, ассоциированной с GATA4, не обязательно означает, что стареющие клетки просто возобновят нормальную пролиферацию.
Это различие становится особенно важным, когда эта биология обсуждается в контексте кожи.
Хоть какая-то причина исследовать связь есть. В одном исследовании с использованием кератиноцитов HaCaT, обработанных UVB, увеличение воздействия UVB сопровождалось более низкими уровнями p62, более высокой экспрессией GATA4 и признаками преждевременного старения. Ингибирование ATM/ATR также уменьшало связанное с UVB увеличение GATA4. На той же экспериментальной системе наблюдались изменения активности тирозиназы и содержания меланина.
Это интересное наблюдение, хотя и не демонстрация того, что управление путем p62–GATA4 может отбеливать кожу человека.
Пигментация контролируется в первую очередь посредством биологии меланоцитов, меланогенеза, обработки меланосом и связи между меланоцитами и кератиноцитами. Клеточное старение и воспалительная сигнализация могут влиять на эту среду, но связь косвенная и сильно зависит от контекста. Таким образом, путь, связанный со снижением SASP, не должен автоматически трансформироваться в эффект депигментации.
Интерпретация борьбы со старением требует аналогичной сдержанности.
Хроническое накопление стареющих клеток и факторов SASP связано с некоторыми особенностями старения тканей, поэтому понимание того, как GATA4 избегает селективной аутофагии, может в конечном итоге выявить полезные точки вмешательства. Недавние исследования других тканей продолжают поддерживать биологическую значимость деградации GATA4. Например, было обнаружено, что в хондроцитах модификация GATA4 в определенном сайте ослабляет его взаимодействие с p62, стабилизирует белок и усиливает воспалительную передачу сигналов, связанную с SASP.
Но ничто из этого пока не дает нам простого косметического пути «больше p62, меньше GATA4, более молодая кожа».
Вместо этого исследование дает более интересный вопрос: может ли поддержание селективной аутофагии предотвратить накопление некоторых вызванных стрессом белков и их вклад в хронические воспалительные состояния по мере старения тканей?
Что касается GATA4, данные свидетельствуют о том, что это биологически правдоподобно.Можно ли в конечном итоге безопасно и значимо использовать тот же механизм для воздействия на фотостарение или неравномерную пигментацию кожи человека — это отдельный вопрос, который все еще нуждается в прямых экспериментальных доказательствах.