AMPK часто называют «датчиком энергии» клетки.Это описание полезно, но оно также может сделать путь намного проще, чем он есть на самом деле.
На что на самом деле реагирует AMPK, так это на изменение клеточного энергетического баланса.АТФ постоянно расходуется, и в таких условиях, как мышечное сокращение или нехватка питательных веществ, оборот АТФ может расти быстрее, чем его замена. По мере того, как АДФ и АМФ накапливаются относительно АТФ, активировать АМФК становится легче. Будучи активным, он меняет поведение удивительно широкого спектра метаболических белков.
Некоторые из наиболее ярких доказательств были получены из скелетных мышц.
В классическом исследовании физических упражнений Расмуссен и Уиндер сообщили, что увеличение интенсивности упражнений сопровождалось более высокой активностью AMPK, более низкой активностью ацетил-КоА-карбоксилазы и снижением уровня малонил-КоА в мышцах.Последнее изменение важно, поскольку малонил-КоА обычно сдерживает проникновение жирных кислот в митохондрии. Эксперимент помог установить биохимическую связь между физическими упражнениями, AMPK и более широким использованием жирных кислот в качестве топлива.
Соблазнительно превратить этот вывод в простое утверждение, например: «AMPK заставляет мышцы сжигать жир».Биология менее аккуратна. Окисление жиров во время физических упражнений также зависит от доступности субстрата, уровня гормонов, интенсивности упражнений, емкости митохондрий и нескольких сигнальных путей, действующих одновременно. AMPK участвует, но не отдает приказы остальному метаболизму из диспетчерской.
То же предостережение применимо и к потреблению глюкозы.
При сокращении скелетных мышц потребляется гораздо больше глюкозы, главным образом потому, что транспортеры GLUT4 перемещаются к поверхности клетки.AMPK является одним из сигналов, связанных с этим ответом, но генетические эксперименты показали, что поглощение глюкозы, вызванное сокращением, может сохраняться даже при удалении определенных каталитических субъединиц AMPK.Более поздние исследования показали, что AMPK может быть особенно важен для обработки глюкозы в период после сокращения, а не быть единственным триггером во время самого сокращения.
Это хороший пример того, почему сигнальные пути редко ведут себя так, как показано на схемах из вводных учебников. Эти диаграммы обычно содержат одну стрелку, где ячейка содержит несколько частично дублирующих маршрутов.
AMPK также становится интересным, когда мы смотрим на рост клеток.
Создание белков, мембран и нового клеточного материала требует энергетических затрат. Во время энергетического стресса продолжение этих процессов на полной скорости не имеет смысла. Одним из механизмов, используемых AMPK, является ингибирование mTORC1, основного промотора клеточного роста. В 2008 году Гвинн и его коллеги показали, что AMPK может напрямую фосфорилировать Raptor, компонент mTORC1. Клетки, несущие хищников, которые не могли нормально фосфорилироваться, были менее способны устанавливать эту метаболическую контрольную точку во время энергетического стресса.
Примерно в то же время работа над аутофагией начала дополнять другую часть истории.
В 2011 году эксперименты нескольких групп связали AMPK напрямую с ULK1, киназой, участвующей в инициации аутофагии. При дефиците глюкозы фосфорилирование ULK1 с помощью AMPK помогает клеткам активировать механизм, используемый для переработки внутриклеточного материала. Между тем, mTORC1 действует на ту же систему с противоположной стороны, когда питательных веществ много.
Эта связь, вероятно, более информативна, чем знакомая фраза о том, что AMPK «включает аутофагию».
Клетка, испытывающая энергетический стресс, не просто пытается сжечь больше топлива. Он решает, что можно временно отложить, какой материал можно переработать и какие ресурсы следует перенаправить на поддержание АТФ и целостности клеток.
Есть еще одна причина быть осторожным с популярным представлением об AMPK как о «энергосберегающем выключателе». Разные ткани не обязательно используют AMPK одинаково. Печень, скелетные мышцы, жировая ткань и нейроны гипоталамуса функционируют в условиях различных метаболических ограничений, и поэтому последствия активации AMPK могут существенно различаться между ними. Продолжительность также имеет значение: краткий всплеск активности AMPK во время тренировки биологически не эквивалентен постоянной активации.
Таким образом, AMPK, возможно, лучше понимать как часть сети управления энергией, а не как отдельный метаболический переключатель.
Возможно, это звучит менее драматично, но это ближе к тому, что предполагают эксперименты.AMPK помогает клеткам заметить, когда доступность энергии и потребность в энергии вышли из баланса.Что произойдет дальше, зависит от ткани, типа стресса и других сигналов, поступающих в то же время.